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Ce projet a lieu au sein du laboratoire MINT (Micro et Nanomédecines Translationnelles) à Angers. Les thématiques abordées ont pour point commun le développement de nanomédicaments. MINT travaille notamment sur l’encapsulation de molécules actives dans des nanoparticules, sortes de colis minuscules, dans le but d’améliorer le transport des molécules actives et le ciblage des cellules pathogènes. 

Le glioblastome est la tumeur cérébrale la plus agressive. Les traitements existants ont de nombreux effets secondaires et une efficacité limitée. Les rechutes constantes sont associées, entre autres, à la présence de cellules dites « souches » de glioblastome (CSG) au sein de la tumeur. Ces cellules, ont la particularité de reformer la tumeur après traitement d’autant qu’elles sont résistantes à la chimiothérapie et à la radiothérapie. L’objectif principal de ce travail de recherche est d’étudier les mécanismes de résistance thérapeutique et d’identifier des « points faibles » des CSG pour les éliminer. 

Ces recherches nécessitent des modèles de CSG de laboratoire reproduisant au mieux les caractéristiques des cellules présentes chez le patient, afin de pouvoir tester de nombreuses molécules thérapeutiques. La validation de modèles de CSG générés à partir de lignées cellulaires a constitué la première étape du projet (Article). L’étude de ces modèles a souligné la présence de points importants (des voies de signalisation) pour les CSG : des cibles thérapeutiques potentielles. La suite des travaux a montré que des molécules inhibitrices spécifiques de ces cibles induisaient une forte diminution de la viabilité des CSG. Une des cibles est une cytokine, présente en grande quantité dans le glioblastome et associée à un plus mauvais pronostic. Il est possible que son inhibition déclenche la mort des cellules cancéreuses de façon d’autant plus efficace qu’elle est fortement présente, ce qui pourrait retourner la stratégie des cellules de GBM contre elles. Les mécanismes de mort cellulaire déclenchés sont actuellement à l’étude afin de mieux comprendre et exploiter ce phénomène. 

Dans l’objectif de réduire les doses utilisées pour limiter les effets secondaires, tout en maintenant leur efficacité, nous avons évalué l’effet de combinaisons des molécules inhibitrices spécifiques. Cibler les CSG à plusieurs niveaux permet parfois d’obtenir un effet synergique, c’est-à-dire que les molécules utilisées simultanément ont un effet bien supérieur au résultat attendu par l’addition de leurs effets individuels. Nous avons ainsi découvert une synergie entre deux molécules qui permet d’éliminer efficacement les CSG à des doses faibles (ces résultats font l’objet d’un article en cours de rédaction). 

Cependant, les molécules testées atteignent difficilement le cerveau après administration par voie intraveineuse. Nous développons donc actuellement des nanoparticules contenant ces molécules pour administration par voie nasale, moyen efficace et peu invasif d’atteindre le cerveau. Nos résultats préliminaires montrent une augmentation de l’efficacité sur les cellules de glioblastome, par rapport à la molécule libre. Ces nanoparticules seront d’abord testées en laboratoire pour prouver leur efficacité et leur capacité à atteindre le cerveau, avant d’envisager des essais précliniques. Cette thérapie pourrait à terme être utilisée en complément du protocole conventionnel, pour limiter les rechutes.

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A l’origine, les cellules de glioblastome sont adhérentes, formant des prolongements (image de gauche). Lorsqu’on les cultive en conditions spécifiques, on observe un changement de morphologie caractéristique des CSG : elles forment des amas de cellules en 3D, de formes sphériques (image de droite). 

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La combinaison de molécules actives (anonymisées A et B) permet d’obtenir une forte mortalité des cellules de glioblastome adhérentes ou souches (CSG).  Les molécules utilisées seules à de faibles doses n’ont pas ou peu d’effet, tandis qu’en combinaison aux mêmes doses, une forte mortalité est observée. Cette mortalité est bien supérieure à la somme théorique des effets séparés de chaque molécule. Les images représentent l’observation au microscope des cellules souches formant des gliosphères après traitement par les molécules A ou B séparément (gauche) ou ensemble, aux mêmes doses (droite). 

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 Par Cécile Doualle sous la direction du Dr Franck Letournel (MD, PhD)